恩替卡韦与替诺福韦抗病毒治疗降低慢性乙型

洪晟镇，许洁

上海交通大学医医院

年9月《JAMAOncology》杂志发表了韩国学者Choi等开展的一项回顾性非头对头试验研究（以下简称Choi研究），该研究对比了抗HBV一线药物恩替卡韦（ETV）与替诺福韦酯（TDF）在降低肝细胞癌（HCC）发生风险上的差异，收集韩国国民健康保险（nationalhealthinsurancesystem，NHIS）数据库中医院例慢性乙型肝炎（CHB）患者的数据，分析了CHB患者分别接受ETV或TDF治疗后发生HCC的情况。结果发现，与ETV治疗组相比，TDF治疗组患者的HCC发生风险更低。对此，《JAMAOncology》杂志同步发表的编辑述评表示，该研究具有一定的临床意义，但仍存在诸多混杂因素有待进一步研究阐明。CHB患者长期核苷（酸）类药物（NAs）抗病毒治疗的HCC发生风险究竟受到哪些关键因素的影响，本文将以该研究为切入点进行分析和探讨。

1对Choi研究的分析解读

1.1基线特征

CHB患者的基线特征，尤其是HCC家族史、HBV载量、肝功能状态等对HCC的发生具有重大影响。如果不同治疗组患者的关键基线特征不匹配，则各组患者不具有可比性，最终所得的结论可信度也相对较低。在Choi研究的全国队列基线信息中，缺乏HCC家族史、HBV载量、肝功能状态等与肝脏疾病进展及HCC发生密切相关的数据指标，这些数据的缺失带来了不确定的混杂因素，可能对研究结果造成偏倚。Choi等尝试通过多种统计方法如多因素Cox比例风险模型、倾向性评分匹配等对两个队列的回顾性数据进行校正，以排除基线特征差异对结果带来的影响。然而，上述方法仅能校正和匹配已知的因素，无法如同随机对照试验，通过随机化将已知及未知的因素均进行校正和匹配，因此无法完全排除基线不匹配对研究结果造成的偏倚。

1.2治疗应答率

1.2.1病毒学应答

已有大量研究表明，持续抗病毒治疗可显著降低CHB患者的HCC发生风险，获得病毒学应答的患者HCC发生风险明显低于未获得病毒学应答的患者。然而，在Choi研究的全国队列中缺乏两组患者治疗后的病毒学应答数据，医院队列中也仅有第1年的病毒学应答数据。该数据显示，医院队列还是倾向性评分匹配后的队列，两组的病毒学应答率均存在明显差异。因此，无法排除该研究中ETV组的病毒学应答率相对较低对HCC发生风险产生的影响。此外，在医院队列中，TDF组患者治疗1年时的ALT复常率均明显高于ETV组。有研究显示，治疗1年时，ALT水平持续升高可增加后续HCC发生风险，特别是基线伴有肝硬化的患者，因此在临床诊疗中应