病例分享1岁3个月男孩运动智力

作者：曹玉红，张光运，曹开方，曹艳华。

空军特色医学中心

摘自《临床儿科杂志》年第10期

病史

患儿，男，1岁3个月，以运动智力落后就诊。

患儿为G1P1，出生体质量2.9kg，无窒息史。就诊时抬头无力，不能独坐、扶站，能逗笑，不能言语。

家族中无类似疾病患者。

入院查体

体质量9.5kg，身高75cm，头围43cm；神志清，反应迟钝；面容特殊（头发、眉毛浓密，眼距宽，鼻梁突出，眼裂下斜，短人中，短上唇），多线及通贯掌纹，心肺腹无异常，全身关节过伸，膝外翻，四肢肌张力低。眼科检查无异常。

辅助检查

血常规白细胞11.09×10^9/L，

中性粒细胞0.9×10^9/L，

中性粒细胞百分比6.8%；

甲状腺功能、有机酸及酰基肉碱谱分析无异常。

染色体核型46，XY，染色体未见异常。

头颅磁共振成像（MRI）示双侧脑室扩大，脑外间隙增宽。

0~6岁智能发育筛查量表测试示发育商（DQ）相当于5.5月龄，智力指数（MI）相当于5月龄。

患儿父母表型无异常。

基因检测

因患儿临床疑似Cohen综合征，为进一步明确诊断，经医院医学伦理审核批准，并取得患儿家长知情同意后，对患儿及其父母进行高通量全外显子组测序。用EDTA抗凝管分别采集患儿及父母静脉血5mL，采用QIAampBloodDNAMiniKit核酸提取试剂盒提取外周血有核细胞基因组DNA。参照SureSelectHumanAllExon试剂盒说明书，基因组DNA经过超声打断、末端修复、接头连接、杂交捕获，应用HiSeqSystem进行高通量测序。测序数据经IlluminaSequenceControlSoftware评估合格后，使用NextGENe软件进行数据读取，将读取完毕的数据上传到IngenuityVariantAnalysis软件进行生物信息学分析。最后用Sanger测序方法验证VPS13B基因变异。

结果发现，患儿VPS13B基因存在2处杂合变异，构成复合杂合变异。c.delC变异位于chr8:，第25个外显子，导致氨基酸改变p.Tfs（图1A）；c.delT变异位于chr8:，第32个外显子，导致氨基酸改变p.Sfs（图1B）。

家系验证显示，其母亲和父亲分别为相应变异的携带者，母亲存在c.delC杂合突变，父亲该位点无变异（图1A）；父亲存在c.delT杂合变异，母亲该位点无变异（图1B）。这两处变异在HGMD及Clinvar数据库中无收录，2位点的人群频率无收录。在gnomAD数据库的东亚人群中无收录。MutationTaster预测为A（评分1.0）。ACMG相关基因突变解读指南分级评定为Pathogenic（致病变异）。

最终诊断

Cohen综合征

讨论

Cohen综合征是一种多发性先天性异常综合征，年由Cohen首先报道，病变可累及全身多器官系统。以“Cohen综合征”、“VPS13B”为关键词检索维普数据库、万方数据库及中国知网数据库自建库至年5月收录的文献，检索到VPS13B致Cohen综合征相关文献3篇。以“VPS13B”、“Cohensyndrome”为关键词检索PubMed、WebofScience数据库自建库至年5月收录的文献，共检索到篇文献，报道患者约例。

Cohen综合征患者的临床表现差异性很大，大多数患者到学龄期或以后才出现典型临床表现，早期诊断困难。典型Cohen综合征患者的面部特征包括小头畸形、眼裂下斜、眼距宽、毛发浓密、低发际、睫毛长、波浪形眼睑、鼻梁突出、宽鼻尖、短人中、上中切牙突出、上唇短、高腭弓、小颌畸形等。50%的Cohen综合征患者在胎儿期表现为胎动减少，婴儿期表现为肌张力低下，可导致呼吸及喂养困难。所有患者均有不同程度的运动及语言发育落后，22%严重落后；大部分患者性格开朗、友善，嗓音高亢，少数合并孤独症谱系障碍及行为异常，如暴力倾向、破坏性、反社会行为等。Cohen综合征患儿头颅MRI可显示胼胝体增大、小脑发育不全、脑室不对称等，少数合并癫痫发作和脑电图低电压。

Cohen综合征患者均有视力异常，以进行性近视和进行性色素性视网膜病变最为常见；早期即可出现进行性高度近视，20岁左右出现视野缩小，40岁左右显著视力障碍甚至失明；其他眼部病变，如散光、斜视、小角膜、小眼球症、晶状体混浊及半脱位、虹膜及视神经萎缩、牛眼黄斑病、视网膜或眼睑缺损、上睑下垂、眼球突出、夜盲症、青光眼也有报道。白细胞减少，特别是中性粒细胞减少，是Cohen综合征的一个共同特征。中性粒细胞减少症通常从出生时就存在，一般为轻到中度，间歇性，非致命，患者因此可能有反复感染如肺炎、口腔溃疡、牙龈炎、中耳炎等。骨髓细胞通常正常或增多；偶见高凝状态伴蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ缺乏并导致严重血栓形成的报道。Cohen综合征患者在新生儿及婴儿期肌张力减低，关节过伸，后期可能出现肌肉痉挛；其他肌肉骨骼病变包括肘外翻、膝外翻、扁平足、脊柱后凸或侧凸、韧带松弛、关节活动过度、手足窄，指（趾）纤细、多线掌纹、通贯掌纹、鱼际发育不全等。据报道，幼年类风湿关节炎也与Cohen综合征有关。

Cohen综合征患者随着年龄增长，可出现左心室功能下降、瓣膜缺陷（如二尖瓣脱垂和二尖瓣反流）、降主动脉扩张、心脏杂音、ST段异常、高血压或肺动脉高压、高密度脂蛋白降低。Cohen综合征患者常有身材矮小，青春期延迟，青少年期脂肪异常分布导致躯干肥胖，但体质指数正常；少数患者出现性早熟，促性腺激素缺乏，生长激素缺乏，胰岛素抵抗，非胰岛素依赖型糖尿病和隐睾。本例患儿有运动智力发育迟缓，肌张力低，关节过伸，中性粒细胞减少，并有特殊面容如眼距宽、毛发浓密、短人中、短上唇及多线和通贯掌纹等，符合Cohen综合征临床特征。

年确定为Cohen综合征的致病基因为染色体8q22.2上的VPS13B基因。VPS13B基因约kb，有62个外显子，翻译的蛋白VPS13B相对分子质量为，由氨基酸组成。目前为止，Cohen综合征患者中已发现多种不同的VPS13B致病基因变异，大部分基因变异是始祖变异，只有少数为散发病例。超过99%的阿米什血统患者的VPS13B变异位点为_insT或c.TC，约75%的芬兰血统患者VPS13B变异位点为c._delCT，非芬兰人、非阿米什人血统患者不存在变异热点。Cohen综合征是世界范围内的罕见疾病，但芬兰、日本、俄亥俄-阿米什、黎巴嫩和犹太人的发病率较高。芬兰Cohen综合征患者表现为高度相似的临床表型，而非芬兰患者的临床变异性大。具有c.delT变异的患者大多有类似孤独症症状。Cohen综合征的基因型与表型之间的关系尚待进一步研究。

本例患儿VPS13B基因存在复合杂合变异，c.delC（p.Tfs）变异使25号外显子第号碱基C缺失，导致相应蛋白序列位氨基酸苏氨酸处发生移码变异；c.delT（p.Sfs）变异使32号外显子第号碱基T缺失，导致相应蛋白序列位氨基酸丝氨酸处发生移码变异。VPS13B基因变异可导致提前出现终止信号，产生截短型蛋白，致使蛋白质功能丧失。以上2个变异位点在国际上未见报道，本研究进一步扩展了Cohen综合征患者VPS13B基因变异谱。

目前，VPS13B变异导致Cohen综合征的具体发病机制尚未完全清楚。研究表明，VPS13B是一种跨膜蛋白，在细胞内蛋白的囊泡化运输和分类中发挥作用，并在眼睛、血液系统和中枢神经系统的发育和功能中起重要作用。VPS13B通过在高尔基复合体上与小GTPaseRAB6形成物理和功能复合体，与顺式高尔基基质蛋白GM共区域化，对维持高尔基复合体的结构和功能完整性是不可或缺的。VPS13B是RAB6效应蛋白，Cohen综合征患者大脑体积缩小可能是由于高尔基复合体的VPS13B功能受损，导致神经纤维生成减少。VPS13B在高尔基蛋白糖基化和内质体溶酶体运输中发挥关键作用。高尔基体相关蛋白VPS13B的正常功能对光感受器的良好功能也是必不可少的。

Cohen综合征的诊断主要依据临床表现，结合分子遗传学检查，证实VPS13B基因变异即可确定诊断。目前国际上对Cohen综合征的临床诊断标准尚未达成共识。Kolehmainen等于4年提出临床诊断标准，认为8项诊断条件中符合6项即可临床诊断Cohen综合征：发育迟缓、小头畸形、典型面部特征、四肢细长伴躯干肥胖、过度的社交行为、关节活动过度、高度近视和/或视网膜营养不良、中性粒细胞减少。符合以上5个或更少条件的患者可诊断Cohen样综合征。

目前Cohen综合征尚无特效治疗方法，可针对患儿临床表现采取对症治疗及个体化的康复训练。Cohen综合征患者的运动及语言迟缓需要进行运动及语言康复训练。屈光不正患者早期行视力矫正，但目前还没有有效方法阻止视网膜病变进展。反复感染者给予抗生素控制感染，使用重组人粒细胞集落刺激因子治疗中性粒细胞减少症，谨慎使用可能降低中性粒细胞的药物。脊柱畸形可采用支架或行外科手术治疗。特发性肺动脉高压可以应用西地那非及波生坦等治疗。定期进行眼科和血液学评估。监测生长发育和体质量增加情况。

综上，临床对于有特殊面容、智力运动迟缓、肌张力降低、中性粒细胞减少、色素性视网膜病变等的患儿，应考虑Cohen综合征可能，应尽早进行遗传咨询、基因检测，明确诊断。

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